病因
病因:克里格勒-纳贾尔综合征Ⅰ型,首由Crigler等于1952年报道,系常染色体隐性遗传,父母多为近亲婚配。患儿肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶完全缺乏,不能形成结合胆红素,致血中非结合胆红素明显增高。过高的脂溶性非结合胆红素,经尚未发育成熟的血-脑脊液屏障,扩散入脑脊液及脑实质内,引发胆红素脑病。
克里格勒-纳贾尔综合征Ⅱ型,由Arias于1962年发现,故又称Arias综合征(Arias Syndrome)。一般认为系常染色体显性遗传,伴不完全外显。父母罕有近亲婚配。患儿肝细胞内葡萄糖醛酰转移酶部分缺乏,致胆红素结合障碍,引起非结合胆红素增高。因仍可产生少量结合胆红素,故较少发生胆红素脑病。
发病机制
发病机制:由于尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(U
GT1A1)的编码区域不同部位的基因突变,U
GT1Al酶活力减少甚至缺如;克里格勒-纳贾尔综合征根据U
GT1A1的缺乏程度分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是常染色体隐性遗传型,肝内U
GT1完全消失;Ⅱ型,常染色体显性遗传,系葡萄糖醛酸转移酶活性减少但不消失。由于U
GT1A1酶活力减少甚至缺如,从而造成胆红素结合功能障碍。
病人肝脏组织病理学无特殊改变,仅可见毛细胆管内有胆栓。在伴有核
黄疸的病人,可见到大脑的基底节神经核被非结合胆红素所深染。
临床表现
临床表现:Ⅰ型罕见,由Crigler-Najjar于1952年首先报道。患者是致criglel-najjar型基因的纯合子。新生儿出生后迅速出现
黄疸,多在出生后1~4天即有显著
黄疸,胆红素浓度可高达289~816μmol/L,90%为非结合胆红素;由于非结合胆红素对脑组织有亲和力,新生儿出生2周内常出现肌肉痉挛和强直、惊厥、角弓反张等胆红素脑病表现。患者无溶血现象,胆汁呈无色、无胆红素,胆囊造影正常。
Ⅱ型少见,但较Ⅰ型多见,于1962年发现,是致Grigler-Najjar型基因杂合子。患者出生后不久出现
黄疸,也有在幼年或成年期发病。病情较Ⅰ型相对较轻,无神经系统症状,智力发育亦正常。
黄疸程度较Ⅰ型稍低,血清胆红素波动于85~374μmol/L,胆红素脑病少见。胆汁有色素,粪便中也有相当量的尿胆素。仅有少数病人因血中非结合胆红素较高,从而引起锥体外系的损害。其他肝功能检查皆正常。
治疗
治疗:
1.Ⅰ型
(1)出生后1周内应采取
血浆置换疗法,以降低
血浆中非结合胆红素的浓度,防止脑组织损伤和胆红素脑病发生;能暂时改善症状。
(2)因肝内无BGT,故对酶诱导剂苯巴比妥无效。
(3)光照疗法:每天须保持15h光疗方能维持血清胆红素浓度在安全范围内,可使黄疸降低,胆红素脑病减少,能暂时改善症状。
(4)用锡原卟啉静脉注射治疗本病,取得满意疗效。锡原卟啉为一种血红素加氧酶的抑制剂,使血红素转变为胆绿素的过程被抑制,减少胆红素的生成。
2.Ⅱ型
(1)因肝内BGT部分缺乏,用胆红素
葡萄糖醛酸转移酶的诱导剂苯巴比妥治疗可降低血清胆红素浓度;应坚持长期持续治疗,适当改善非结合型高胆红素血症,从而使部分病儿生存到成年。苯巴比妥(鲁米那)衍生物之类的药物,副作用较小。
(2)光照疗法也有一定效果,利用日光或一定波长的人工灯光照射患儿。光照能改变胆红素的有关异构体,加速非结合胆红素的排出而减轻黄疸。波长430~470nm的光波,可促使间接胆红素氧化,产生无色的水溶性物质,直接分泌入胆汁或从肾脏排出。随着年龄增长光疗的效果越来越差。
(3)应避免使用阿司匹林(乙酰水杨酸)等药物,因该药能同血清非结合胆红素竞争与
白蛋白结合,使血清非结合胆红素增加而诱发胆红素脑病。
目前正在实验的新的治疗方法是肝脏移植和肝细胞移植。